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嘌呤P2Y6受体生物学特性最新研究

时间:2016-11-14 来源:未知 作者:原来是喵 本文字数:6008字
  随着氯吡格雷(P2Y12受体阻断剂) 等嘌呤受体阻断剂被FDA批准应用于临床,且表现出良好的疗效,P2Y6受体的生物学效应的研究,亦成为人们开展针对P2Y受体的新型靶向性药物研究的热点之一。下面由学术堂为大家整理出一篇题目为“嘌呤P2Y6受体生物学特性最新研究”的人体生理学论文,供大家参考。
  
嘌呤P2Y6受体生物学特性最新研究

  原标题:P2Y6受体生物学效应的研究进展
  
  摘要:嘌呤受体分为P1和P2受体两大类,其中,P2受体又分为配体门控离子通道型受体(P2X受体) 和G蛋白偶联型受体(P2Y受体)。P2Y6受体是P2Y家族中的一员,P2Y6受体参与心血管疾病、内分泌疾病及神经病变等疾病的发生。随着氯吡格雷(P2Y12受体阻断剂) 等嘌呤受体阻断剂被FDA批准应用于临床,且表现出良好的疗效,P2Y6受体的生物学效应的研究,亦成为人们开展针对P2Y受体的新型靶向性药物研究的热点之一。基于分子生物学技术的发展,P2Y6受体生物学效应的研究取得了显着进展。
  
  关键词:P2Y6受体;生物学效应;进展
  
  嘌呤受体分为P1和P2受体两大类。其中,P2受体又分为配体门控离子通道型受体(P2X受体)和G蛋白偶联型受体(P2Y受体)。P2Y6受体是P2Y家族中的一员,广泛分布于机体各组织。P2Y6受体的内源性配体是胞外核苷酸分子,主要包括: 三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、三磷酸尿苷(UTP) 和二磷酸尿苷(UDP) 及其衍生物。生理状态下,胞外核苷酸分子的浓度维持在很低状态,而胞内浓度明显高于胞外; 病理状态下,如缺氧、炎症、损伤等,细胞可以通过自分泌、旁分泌或泄漏等形式,将胞内的核苷酸释放至细胞外激活P2Y6受体,产生生物学效应。随着氯吡格雷(P2Y12受体阻断剂) 等嘌呤受体阻断剂成功被FDA批准应用于临床,且表现出良好疗效[1].P2Y6受体生物学效应的研究成为开展针对P2Y受体的新型靶向性药物研究热点。
  
  1心血管系统
  
  1. 1促进血管炎性病变发生
  
  在TNF-a或LPS刺激下,血管内皮细胞上P2Y6受体选择性上调表达,而非其他P2Y或P2X受体,P2Y6受体激活NF-κB通路诱导白细胞介素-8(IL-8) 和血管细胞粘附分子-1表达,促进血管炎症反应发生[2]; 同时,P2Y6受体能增强巨噬细胞促炎作用,促进动脉粥样硬化形成及动脉瘤等血管性疾病的形成[3].
  
  1. 2介导VSMC收缩与增殖
  
  早前Wang等[4]研究发现P2X1、P2Y2和P2Y6是血管平滑肌细胞(VSMC) 表达最多的嘌呤受体,可能介导了平滑肌细胞的收缩及增殖。2008年,Bobbert等[5]研究表明 通 过 激 活P2Y受 体,引 起Ras-Raf-MEK-ERK1 /2的级联刺激,促进VSMC的增殖。Govindan等[6]进行了进一步研究证实P2Y6是促进VSMC收缩与增殖的受体之一。
  
  1. 3促进心肌纤维化
  
  压力负荷( 如高血压) 刺激心肌细胞,ATP、UDP等核苷酸经Pnx离子通道释放到胞外,刺激心肌细胞的P2Y6受体,通过偶联的G12 /13蛋白激活Rho途径,调节纤维化因子的表达( 如CTGF和TGF-β) ,进而促进下游l/Ⅲ型胶原蛋白的表达,促进心肌纤维化的产生[7].
  
  2调节小胶质细胞功能
  
  刺激小胶质细胞P2Y6受体能显着增强其对损伤神经元细胞的吞噬作用[8],抑制UDP/P2Y6信号通路则能阻止体内外小神经胶质细胞的吞噬作用,有效阻止神经元缺失和死亡[9].经LPS处理的混合培养的星形胶质细胞和小神经胶质细胞中,UTP迅速转变为UDP激活P2Y6受体从而诱导小神经胶质细胞NO的释放,NO通过控制星形胶质细胞的增殖和阻止过度的聚集而致使其凋亡[10].用UTP刺激原代培养的大鼠脊髓小胶质细胞,UTP可通过刺激P2Y6受体通过磷脂酶C(PLC) 介导的细胞外调节蛋白激酶(ERK) 或p38蛋白磷酸化和随后的NF-κB激活诱导大鼠脊髓小胶质细胞产生MCP-1[11].
  
  脊髓P2Y6存在于脊髓小胶质细胞,而P2Y11受体同时还存在于脊髓星形胶质细胞,在脊髓神经损伤大鼠体内这两种受体皆上调,脊髓P2Y6和P2Y11受体参与神经性疼痛的维持[12],而Syhr等[13]通过全身或鞘内注射P2Y6受体的阻滞剂(MRS2578) ,结果发行并未能影响到损伤所诱导的小鼠神经性疼痛行为,因此认为相比于其他嘌呤受体亚型,P2Y6受体严格意义上说未参与神经损伤所诱导的神经性疼痛的过程,并不支持上述观点。
  
  3呼吸系统
  
  3. 1促进气道炎症发生及维持
  
  在气道上皮细胞,P2Y6诱导巨噬细胞炎性蛋白20(CCL20) 趋化因子表达,并且这种作用能被P38抑制剂显着性阻断,因此认为P2Y6受体通过激活丝裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 (MAPK)/P38通 路 诱 导CCL20的表达[13],气道炎症反应过程中,核苷酸释放激活P2Y6受体,引起至少2种促炎因子的产生(IL-6和IL-8) ,该 过 程 是Ca2 +依 赖 性 的,而 非c AMP / PKA通路。这种炎症因子的分泌和“炎症网络”的形成在维持气道炎症性疾病中扮演者重要的角色[15].
  
  3. 2促进肺癌细胞损伤修复
  
  研究发现[16]: 人肺癌A549细胞上P2Y6受体呈高表达,而P2Y12受体表达非常弱,使用P2Y6受体阻断剂(MRS2578) 及基因敲除P2Y6受体的基因后,暴露于γ射线的肿瘤细胞生存率明显下降,进一步证实激活P2Y6受体后是通过ERK1 /2通路而促进暴露于γ射线的肿瘤细胞DNA损伤修复的。另外,激活气道腔面上皮P2Y6受体能促进电解质的分泌运输[17].
  
  4促进小肠炎症发生及黏膜修复
  
  小肠上皮细胞上调表达P2Y6受体,P2Y6受体通过活化ERK1 /2调节IL-8分泌,进而促进中性粒细胞的迁移,促进小肠炎症反应发生[18].细胞损伤和UDP释放使得P2Y6受体的表达增加,损伤诱导的UDP释放,激活肠道上皮细胞P2Y6受体,介导TGF-β的从头合成,为肠道黏膜修复发挥积极的补给作用[19].
  
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